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NMN在延缓老年痴呆和预防心血管疾病有重要作用

开心 2019-10-22 20:57:22 显示全部楼层 阅读模式 打印 上一主题 下一主题

在他们对酵母和人类细胞的研究中,Bieganowski等人。发现了另一种NAD +前体分子NR,它在烟酰胺核糖核苷激酶(NRK1和NRK2)的帮助下通过磷酸化转化为NMN 。然后将形成的NMN酶促转化为NAD +。

生物合成之后的问题是口服后NMN的吸收机制。生物合成后,NAD +很容易通过肠壁吸收。在小鼠模型的帮助下,发现NMN从肠道到血液循环的吸收在2-3分钟内开始,并且在15分钟内,它完全被吸收到组织中。然后将其转换并立即作为NAD +储存在肝脏,骨骼肌和皮质等组织中。肝脏NAD +含量的增加持续约30分钟[。NMN给药6个月后,可以在肝脏和棕色脂肪组织中观察到这种加标浓度的NAD +,但不能在骨骼肌和白色脂肪组织中观察到。在进入哺乳动物细胞之前,NMN经历去磷酸化以产生NR。具有焦磷酸酶和5'-外核苷酸酶活性的细胞外受体CD73进行反应。哺乳动物细胞具有平衡核苷转运蛋白或ENT,其促进NR的进入。然后新形成的NR在哺乳动物细胞内充当外源NAD +前体。在此之后,普遍表达的NRK1有助于随后将NR转化为NMN 。

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NMN在哺乳动物细胞中的吸收示意图。NMN:烟酰胺单核苷酸; NR:烟酰胺核糖苷; NRK 1:烟酰胺核苷激酶1; 耳鼻喉科:平衡核苷转运蛋白。

考虑到原核生物和真核生物之间NMN生物合成途径的所有差异及其快速吸收模式,NMN可被认为是在NAD +转换中具有重要意义的代谢物之一。

3.药理活动

NMN可以开辟现代疗法的新视野。该生物分子已经证明在几个临床前疾病模型,包括心脑缺血,神经退行性疾病如阿尔茨海默病和糖尿病等。最新发现的其抗衰老,延长寿命的小鼠模型使NMN作为一种潜在的治疗候选药物更具吸引力,着可谓NMN最大的开发价值所在。其大部分药理作用是通过促进NAD +合成来实现的,因为较高剂量的直接NAD +施用有时会出现失眠,疲劳和焦虑等副作用,并且与NMN相比,它的被吸收能力很差。

3.1缺血再灌注损伤

由于缺血事件,心肌细胞或心肌细胞中的氧气量以及三磷酸腺苷(ATP)水平降低。进一步恶化后,这些心肌细胞会发生坏死。再灌注,也称为再氧合过程,是将血液重新供应给组织的事件,该组织先前已经经历缺血。再灌注导致血液重新进入组织细胞,导致微血管损伤和ROS产生导致钙(Ca 2+)过载。这些连续事件导致严重的组织损伤[。缺血后再灌注是一种致命的疾病,它被称为缺血预处理或IPC的人体机制所抵消。IPC是身体的内源性机制,有助于通过刺激多种信号传导介质来恢复这种状况。IPC诱导sirtuin1(SIRT1)的激活。SIRT1是NAD依赖性III类组蛋白脱乙酰酶蛋白,其导致FoxO转录因子的赖氨酸残基脱乙酰化,其负责产生氧自由基。因此,提供抵抗机制以保护身体免受由于缺血和再灌注引起的氧化应激和损伤。SIRT1依赖于细胞内NAD +的脱乙酰酶活性。

SIRT1介导NMN药理活性的机制。NMN在细胞内转化为NAD +,其通过SIRT1执行生理功能。(a)SIRT1引起FOXO转录因子赖氨酸残基的脱乙酰化,其刺激过氧化氢酶抑制ROS和导致缺血再灌注损伤的链反应。(b)在正常情况下,NFκB转录因子复合物的p65亚基以其乙酰化形式表达ROS,其也是胰岛素抗性的原因。SIRT1由于其固有的去乙酰化活性,使p65-NFκB去乙酰化,从而抑制ROS的产生,ROS是造成2型糖尿病发生的原因。(c)SIRT1还使蛋白质PGC-1α去乙酰化并刺激负责线粒体生物发生的蛋白质的表达,其可用于治疗阿尔茨海默氏病。

除了这种SIRT1介导的机制外,另一种显示负责这种心脏保护活性的途径是糖酵解或酸中毒的刺激,这取决于相应于缺血发生的NMN递送的时间。如果在缺血事件发生之前提供NMN,则增加糖酵解以促进缺血事件期间的ATP产生,从而促进心脏保护。相反,当在再灌注期间给予NMN时,其通过诱导酸中毒来保护心脏,主要由心脏乳酸和丙酮酸引起。这导致线粒体通透性转换孔的关闭,因此确保心脏保护。

在临床前研究中,NMN还显示出其治疗脑缺血的治疗潜力。在Park等人最近的一项调查中,在短暂的前脑缺血小鼠中以62.5mg / kg的剂量引入NMN,以发现缺血后事件的不同生物标志物的表达,如海马NAD +水平的消耗,多聚体的积累。 ADP-核糖基化(PAR)。与对照的效果相比,NMN处理显着改善了再灌注后的神经学结果和海马CA1神经元死亡。同时,PAR形成和NAD +分解代谢减少,体温保持不受影响,这证明NMN对这种对缺血性脑损伤的保护作用负责。

3.2。神经障碍:阿尔茨海默病和脑出血

如Long等人所证明的,NMN在治疗阿尔茨海默病中也显示出极大活力。它具有治疗阿尔茨海默病的潜在原因的能力,例如线粒体的形态异常,氧消耗率(OCR)和NAD +含量的降低。由于目前可用的药物干预如美金刚或胆碱酯酶抑制剂加兰他敏仅旨在提供对症治疗。此外,它们会引起厌食症和心动过缓等副作用,因此,NMN可以发挥重要作用,因为它直接针对这种疾病的病因做出修复

脑出血(ICH)是另一种神经系统疾病,占所有中风的10-15%,其中NMN可改善疾病状况。ICH引起的损伤分两个阶段发生:首先,通过血肿形成对邻近组织造成机械损伤,然后通过血肿引起的病理改变(例如,细胞毒性,兴奋性毒性,引起神经炎症的炎症途径的激活)继发性损伤。胶原酶诱导的ICH小鼠模型的研究,在ICH发作30分钟后暴露于300mg / kg腹膜内剂量的NMN后,显示NMN治疗在ICH后2小时和6小时增加脑内NAD +浓度并提供抗肌萎缩、侧索硬化和缺血性中风的修复。此外,NMN治疗导致显着改善,通过在受影响的脑区域中水肿,神经元死亡,ROS含量,神经炎症,细胞间粘附分子-1的表达,中性粒细胞浸润和小胶质细胞激活的减少来测量。尽管这种干预措施未能降低血肿量和血红蛋白含量,但它成功地改善了ICH介导的病症,这表明NMN可用于治疗ICH。

3.3。糖尿病

NMN还显示出可用作治疗糖尿病的治疗剂。在年龄诱导的糖尿病的情况下,相同的单剂量和11个连续剂量的腹膜内NMN分别改善糖尿病雄性和雌性小鼠的葡萄糖耐受不良。NMN不会妨碍非糖尿病正常小鼠的葡萄糖稳态,而通过这种干预确保了仅通过葡萄糖的能量利用和老年糖尿病小鼠中的高脂血症的改善。它还通过抑制胰岛细胞中的IL-1β增加细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶浓度,从而恢复β细胞的胰岛素分泌,从而改善炎症介导的胰岛细胞功能障碍[。

3.4。肥胖及其相关并发症

NMN可以通过对小鼠的研究支持,以剂量依赖的方式减少与年龄相关的体重增加。在该研究中,与对照组相比,在12个月的持续时间内施用的100和300mg / kg剂量的NMN分别能够使体重减轻4%和9%而不损害生长和食欲。肥胖与糖尿病的病理学之间存在相互联系。肥胖通过改变导致线粒体功能障碍的生化途径而对健康产生负面影响。降低的ATP的产生通过在NAD +,并通过肌肉功能失调和肝线粒体变化NADH水平导致胰岛素抵抗和2型糖尿病。NAD +通过刺激线粒体产生ATP来帮助补充细胞能量水平。NMN治疗还改善了代谢紊乱,如葡萄糖耐受不良和肝柠檬酸合成酶活性降低。根据上述讨论,可以推断NMN可以改善与肥胖相关的某些代谢并发症,尽管这种对许多其他肥胖相关代谢组学并发症如非酒精性脂肪肝的影响尚待探索。

3.5。老化

Geroscience是处理衰老与伴随疾病的疾病之间关系的领域。衰老过程伴随着一些与年龄相关的并发症。老化是天然人现象的特征在于下调能源生产由线粒体,如先前所提到的,由于NAD +的在多个器官如胰腺,骨骼肌,肝脏,皮肤,脂肪组织和脑中。除了线粒体功能的减少,衰老还与其他生物学改变相关 - 如DNA损伤,认知障碍,sirtuin基因失活,可以通过NAD +进行恢复]。年龄相关的NAD +计数的消耗,特别是核起源的消耗,也被认为是对PGC-1α/β非依赖性氧化磷酸化途径的线粒体调节的破坏,导致假性缺氧。这可以通过增加NAD + 的量来逆转。据报道,NAD +具有再生老龄小鼠肌肉干细胞等细胞的能力。NAD + NR的另一种前体也因其诱导神经发生,阻止黑素细胞干细胞减少和小鼠寿命延长的能力而被归因。作为NAD +的前体,NMN也可以提供这些有益效果。

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